基因與癌症
資料提供/更新：盧煜明教授
醫學院副院長 (研究)
化學病理學系系主任
訪問：王榮珍女士
資料整理：陳瓏醫生
林善雅女士
簡介：
相信很多朋友都聽過染色體、DNA和基因這些名詞，但事實上他們是什麼呢？和癌症又有什麼關係呢？在這篇文章盧煜明教授用深入淺出的方法替我們詳細解釋，令我們不單了解這些名詞的意義，還令我們知道癌症的成因和可以如何盡量避免。
第一部份——什麼是染色體、DNA和基因
第二部份——從基因角度解釋人為什麼會生癌？
第三部份——如何用基因技術來確診／監察／治療癌症？
第四部份——展望未來
第一部分——什麼是染色體、DNA和基因
什麼是染色體、DNA及基因
(1) 大部分的細胞 (cell) 都有DNA，但是也有例外的，例如紅血球。
(2) 大部分的細胞都有一個細胞核 (nucleus)。
(3) 細胞核內藏 23 對染色體 (Chromosomes)，它們是以長度來區分 ── 最長的是 Chromosome 1、比較短的是 Chromosome 21，有22對常染色體(Autosomes) 及一對性別染色體 (Sex Chromosome, X, Y)，男的為XY，女的為XX。普遍而言，23對的染色體一半是來自父親，另一半來自母親，是平等的。但如因某種原因細胞得到了不平衡的染色體，那麼胎兒便發展得不正常。例如，如果是有三條 Chromosome 21又稱 Trisomy 21，嬰兒便有唐氏綜合症；或是如有三條 Chromosome 13，即巴陶氏症，那麼胎兒的腦部和其他器官的發育會有問題。
(4) 每個染色體內載有去氧核醣核酸 (Deoxyribonucleic Acid—縮寫：DNA)23 對染色體內的 DNA 如果是全部拉直的話，那麼總長度大約是兩米。
(5) 染色體是如此的細小，而 DNA 卻是如此之長，那麼 DNA 是如何藏在染色體內呢？答案就是它們會捲或交纏在一起的。概念就是 DNA 像是一條線，而在線上串連的是一些蛋白質，好像一串珠子 (beads and string)。
而經過無數次重複的的纏繞便內藏於染色體內。
(6) DNA的結構呈雙螺旋狀。
而DNA的最基本組成單位為「base」 (鹼基)，分別是A (Adenine)，C (Cytosine)，T (Thymine)，G (Guanine)。它們倚循一定的規律相配形成鹼基對 (Base Pair)：A 與 T 相配； C 與 G 相配。
人一共有 60 億鹼基 (即30億鹼基對)，加起來就稱為人類基因組。一半來自父親，另一半來自母親。DNA可以說是每個生物的遺傳密碼圖譜。
(7) 在整條 DNA當中，只有大約一個百分點的 DNA 是能夠被編碼成為蛋白質，主宰細胞的功能繼而展示生物的一些重要的特徵，如瞳孔的顏色。
這些 DNA 即是基因 (Gene)，在人類當中大約有 20,000 個基因。其餘 99%是不能被編碼成為蛋白質。名叫Non-coding DNA。以前 Non-Coding DNA 被稱為Junk DNA，因為認為它們沒有任何用處。近年來，科學家已經認為它們是帶有一些調節的功能。
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一些有趣的知識：
- 人作為萬物之靈，是否基因組的大小在萬物中也最大呢？
答案不是──有些動物，例如鯊魚擁有比人類更大的基因組，甚至是有一些植物的基因組也比人類的大。 - 黑猩猩 (Chimpanzee) 有 98% 的基因是和人類相同的。
- 一個人和另外一個人的基因組是有 99.9% 相同，但差異的 0.1% 已足以令大家如此不同。
- 在遠古的動物遺骸也能尋找到 DNA，例如在西伯利亞冰封的環境，便能找到已滅絕的長毛象 (Mammoth) 的 DNA。至於恐龍，則由於年代實在是太久遠而沒法找到了。
第二部分──從基因角度解釋人為什麼會生癌？
人為什麼會生癌？
王：教授，一個最基本的問題──就是人為什麼會生癌呢？
盧：一個人生癌是因為正常細胞產生突變 (mutation)。正常的細胞有自己的功能，並會有規律地生長、分裂和死亡。 但是癌細胞則會不受規律地分裂，而且它們吸取養分和生長能力與速度均比正常細胞快得多。如果不能在它們出現的初期消滅它們，隨着時間的流逝，身體內的癌細胞將會越來越多並瘋狂分裂，排斥正常細胞。
如果癌細胞最先生長於肺部 (即是原位癌)，那麼首先它們會令肺部正常的細胞不能做本來的工作、繼而死亡而破壞病人的肺功能。更壞的情況則是癌細胞擴散到其他器官，這就是俗稱「走散」或是癌細胞轉移 (metastasis)，那麼治愈的機會便大大降低。
基因變異導致癌變的過程
王：教授，我想從「基因」角度了解一下癌症的成因。
我了解一個人是有自己的基因圖譜。那是不是一個人的每一個細胞的基因圖譜都是一模一樣的呢？一個人有那麼多不同的器官 (例如肺、心臟)，那麼不同器官內的細胞的基因是不是一樣的呢？
盧：每個人的 DNA 最基本組成單位為「鹼基」(Base)，分別是 A (Adenine)，C (Cytosine)，T (Thymine)，G (Guanine)。他們依循一定的規律相配形成鹼基對 (Base Pair)。A 與 T 相配； C 與 G 相配。
基本上，一個人身體內所有細胞的 DNA 都是一樣的。如上述所講，一半的 DNA 是來自媽媽，另一半的是來自爸爸。但在不同器官的細胞裡，DNA 上基因的表達 (gene expression) 卻可以不盡相同。這就比一間新落成的大廈，一共有30層；每層有一個單位；而每個單位都是 1000 尺和三房一廳。每個單位的間隔完全相同，但卻有獨特的裝修，例如是「英倫風」、「中國風」等等。這種不影響 DNA 序列卻能改變細胞表徵的機制通稱「表觀遺傳學」(Epigenetics)。
在人類的 DNA 當中，有約二萬個基因。每一個基因的作息都是受到一系列的嚴密機制所掌控。有些基因在某些細胞內會運作，但卻在另一些細胞內則休息。從概念上簡單的解釋，就是肺的細胞是由1、3、5、7號的基因負責，但 2、4、6、8 號的基因則會休息。而心臟的細胞是由 2、4、6、8 號的基因負責，1、3、5、7 號的基因會休息。兩種細胞都有著 1－8 號基因，但這些基因卻在不同的細胞選擇性運作。這就像是一款智能手機的記憶系統內 (如DNA)，裏面有不同的應用程式 (applications) (如基因)，有些是讓我們拍照的 (如心臟)、有些則是讓我們看網上視頻的 (如肺部)。
但當這些基因在應該休息的程況下工作了，或因某些原因原本在工作中的基因變得更加活躍，那有可能產生癌症病變。
是先天還是後天？
王：這些比喻真是非常好！那麼請問癌症病變是基於先天還是後天的因素呢？
盧：兩者都有。
先天因素：
首先我們解釋一下先天的因素。
每個細胞都是不斷的生長、分裂、成為兩個細胞、兩個細胞又會再分裂成為四個細胞，如此類推。每次細胞分裂都會牽涉非常複雜的複製過程 (copy)，如果在複製過程中有任何錯誤發生，那便產生基因變異了。基因變異當中有些是無害的，但有些卻使細胞得到了永生及不斷分裂的能力。這亦是生癌的開始。
當第一個細胞發生基因變異而成為癌細胞之後，它會分裂成兩個癌細胞，之後兩個癌細胞又分裂成為四個癌細胞，如此類推。而更有可能是這些癌細胞在每次分裂的時候，部份能累積到更多的基因變異，從而獲得更快的生長能力。這種「錯上加錯」的情況會使癌細胞變得更厲害。
王：那請問如果不考慮環境因素，是不是每一個人的細胞因「複製」而變異的機會是一樣的？
盧：不是。上天製造人的身體實在是非常奇妙的。每個細胞在複製的時候都具有數種「覆核」(proof read) 功能，以確認一下複製的過程中有沒有錯誤。但是在這方面，有一些人的細胞覆核的能力較遜，這樣在細胞複製過程中產生錯誤的機會便較大，從而令細胞突變的機會也增加了。
王：除了這個「複製」過程產生的問題，還有沒有其他先天因素呢？
盧：有的。
例如另外一個情況就是人有一個被名為 P53 的基因，是控制基因組的穩定性 (genome stability) 。如果一個人 P53 發生突變，便會較早生癌。
另外一個例子是有關腸癌的。當一個人做腸規鏡的時候，如果醫生發現腸內有瘜肉便會立即將它們切除，以防它們將來演變成為癌細胞。一般來說都是數粒之類。但是有一個名叫 APC 的基因，如果它突變的話，病人的大腸內會滋生極大量的瘜肉，可以是數百甚至是數千粒的。當然瘜肉的數目越多，將來演變成為腸癌的機會亦大大增加了。
後天因素：
王：以上談的是先天因素，那麼後天因素又如何?
盧：後天因素也是重要的。
一個例子就是以前一些建築工人要做石棉工程，而石棉是會釋放一些有毒的物質，這些有毒物質進入工人的體內便會令細胞 (特別是肺部外膜細胞) 病變，身體內的白血球便企圖去消滅它們。在在這個過程中細胞會死亡、分裂、再死亡⋯⋯導致發炎及產生更多病變，久而久之就會發展成為癌症。
醫生常常叫人不要吸煙也是基是於這道理。香煙含有焦油這種化學成份，積聚在身體內會誘發癌變。曬太陽也是一樣，太陽中的紫外光也會令皮膚細胞產生病變因而引起皮膚癌。
這些都後天因素致癌的例子。
王：那麼壓力 (stress) 又如何？常常聽說如果一個人精神長期受壓，會較容易生癌。這有科學根據嗎？
盧：這是一個複雜的問題，其中的機理我們也未能完全解釋，有極多的因素需要考慮。但是簡單來說，我們了解當一個人的情緒受壓，身體便會產生一種荷爾蒙叫皮質醇 (cortisol)，而這種荷爾蒙的一個特質就是會令我們的免疫系統活躍度降低 (immune-suppression)。那麼如果一個人的免疫系統長期受壓的話，當然不能發揮好的作用，而令一個人更容易患上各類疾病 (包括癌病) 了。
年齡的因素：
王：患癌的機會是不是隨着年齡而遞增？
盧：是的。這可以從不同角度解釋得到。
第一：一個人出生的時候狀態是最好的，可以說成一個人的「黃金標準」(gold standard)。
第二：細胞分裂／複製時會產生錯誤。隨着一個人長大，錯誤便越積越多。
第三：隨着年齡增長，一個人的身體是會積聚／接觸越來越多的致癌物 (carcinogen)。而當這些致癌物質積聚到達某一個水平便會產生細胞變異，亦即是生癌的開始。就如我們以上談到石棉工人例子。
第四：一個人越老免疫系統的效率便越低，所以即使身體有癌細胞，免疫系統也不能有效的去清除它們。
所以也能把癌症說成是一種衰老病 (aging disease)。
王：所以一個人患癌可能有很多不同因素，醫生也未必能夠很確切的找出答案。既然如此，我們不如不要花太多時間和力氣去尋找確實的答案，而留下精力和醫生一起尋找一個最適合的治療方案。
第三部分──如何用基因技術來確診／監察／治療癌症？
分子診斷/ DNA 診斷
王：教授，請容許我由基本問起，什麼是「分子診斷」 (molecular diagnostics)，又什麼是「DNA診斷」？
盧：「分子診斷」就是用技術分析分子 (molecules)。 DNA 是一種分子；所以「DNA 診斷」是「分子診斷」的一種。蛋白質也是一種分子，所以也可以用作「分子診斷」。
現在在市場上一般來說的「分子診斷」都是指「 DNA 診斷」。
王：教授，我知道大概 20 多年前是由你發現在媽媽的血液裡能找到胎兒的游離 DNA (circulating cell-free DNA) 的現象。這個發現把產前檢測引領到一個全新的領域。如在檢測胎兒有否唐氏綜合症 (Down Syndrome) 這種遺傳病，在你的研究發現之前，只能靠抽胎水這種較為侵略性的檢測才能確認，但現在則只需要孕婦數毫升的血液便能準確的，無侵略性的檢測到。
請問可不可以幫我們解釋一下這方面的知識？
盧：DNA 是我們生命特質的標記，在人與人之間，基本上 99.9% 的 DNA 都是相同的。而我們和黑猩猩 (chimpanzees) 的則是 98% 相同。
傳統上的思維一直是 DNA 是存在細胞核 (nucleus) 內的，就好像是在電腦，資料是存放在中央處理器 (CPU) 內的。但是我們發現到除此之外，竟然能夠在血液內找到浮游的 DNA。
而更令人驚訝的是我們在孕婦血液之內，不僅是找到她自己的 DNA，還能找到胎兒的 DNA。以一個孕育到 10 週的胎兒為例，我們在它媽媽的血液中已能發現到有高達 15% 的 DNA 是屬於胎兒的。
從這些 DNA 裏，我們能夠分析到很多有關胎兒的資料，包括：
- 性別；
- 血型組合；
- 導致遺傳病的基因;
例如剛才談到的唐氏綜合症就是染色體 21 出了問題。一個正常胎兒是應該有兩條染色體 21的，但如果有三條就是 trisomy21，那便會產生唐氏綜合症這種遺傳病了。這些胎兒出生後會較常人有更多先天結構及智商的問題。另外，若遺傳了三條染色體 13 或染色體 18 ，亦會引致巴陶氏症及愛華氏綜合症等遺傳病。
還有的就如在我們中國人之中較普遍的地中海貧血症 (thalassemia) 及由徐立之教授發現導致囊腫性纖維化病 (cystic fibrosis) 的基因。
所以簡單來說，我們可以從孕婦血液當中檢測到很多關於她及其胎兒的「生命特質標記」。
如何運用DNA 技術診斷癌症？
王：那麼我們如何能夠運用 DNA 技術來診斷癌症呢？
盧：我們可以從兩個角度來分析——第一就是診斷一個正常人是否患上癌症；第二就是癌症病人在康復後癌症是否有復發的跡象。
診斷一個正常人是否患上癌症
盧：癌細胞的出現是因為 DNA 內有突變。DNA 控制細胞生長的行為，所以當 DNA 有突變的時候，細胞便能擁有不斷分裂，不死，擴散的能力，成為癌細胞。
所以我們可以從 DNA 的突變去診斷一個人是否患上癌症或者將來會患上癌症的機會。
癌症病人在康復後癌症是否有復發的跡象？
盧：當一個病人的癌症是因為特定的基因突變而產生，醫生便可以用標靶藥去針對該基因突變去治療病人。在治療之後病人雖然病情受到控制，但基因又可以再突變而令病情惡化。所以我們便要「追踪」病人血液中的 DNA 是否再有新突變的跡象。一旦發現便要立即採取行動，例如是轉用另外一種標靶藥。
如何能用DNA技術確診／監察／治療癌症？
王：教授請問現在在什麼領域內我們能夠用 DNA 技術去確診／監察／治療癌症？
盧：現在已經發展到可以應用的是一些比較容易掌握的範疇。
第一個例子就是在鼻咽癌方面。我們現在已經能夠利用技術檢測到病人生癌是因為受到 EB病毒感染。若病人血液裡的 EBV DNA 長期的偏高，那便需要進行更多檢查去尋找該病人有否鼻咽癌，盡早進行適當治療。同時在病人康復之後，亦可用 DNA 技術去繼續監察。
另一個例子就是在肺癌方面。有一類肺癌是因為一隻名叫 EGFR 的基因突變而引起的，我們知道後便可用標靶藥針對治療，之後亦可用 DNA 技術繼續監察。
而在乳癌方面，有某一種乳癌是和一隻名叫 HER2 的基因有關。這個基因在正常人的細胞裡是應該只有兩個的，但是在癌症病人身體內卻因基因突變而變出更多 HER2。HER2 過度表現 (over-expression) 會令癌細胞不斷增生及變得更具侵略性。在有了這個發現之後，科學家開發了一種針對這種 HER2 過度表現的新藥去治療 HER2+ve 的乳癌，這就是 Herceptin。而在這種新藥面世之後，HER2+ve 的乳癌病人的生存率獲得大大提高。
長遠來說我們一定是越來越多利用 DNA 技術去確診／監察／治療癌症。
王：我記得十多年前，患有肺癌的病人都是很快去世的，而現在則可見到一些病人的存活期可以較以前長很多。這是因 DNA 技術的發展嗎？
盧：是的。第一是 DNA 技術能夠令癌變在很早期已經獲得確診——由於當時病人身體內癌細胞的數量較少，所以醫生能夠用最有效的治療迅速把它們殲滅。例如在 2017 年，我們曾經做過一項研究，就是用 DNA 技術追踪 34 名有鼻咽癌復發可能的人士的情況，結果到現在，除了一位之外，其他還是健康良好。
第二就是標靶藥的迅速發展——現在醫生已有不同的標靶藥去針對性的治療不同的基因突變。有時甚至可以用「雞尾酒」形式治療，同時針對多於一個基因突變，更有效地剷除癌細胞。
王：請問現在這些技術是不是已經在現實世界中普遍得到應用？換句話說已經成功脫離科硏階段？
盧：在肺癌方面，利用針對 EGFR 基因有關的標靶治療已經在全世界非常普及。
在鼻咽癌方面，利用有關 EB 病毒的技術在「監察病情」方面已經在很多醫院應用。而在普查 (screening) 方面，在 2017 年我們的團隊在新英倫醫學雜誌 (New England Journal of Medicine) 發表了一份有關於這方面的研究的文章，希望將來能夠普及應用。
免疫治療
王：近年來我們聽到一種較新的治療，就是免疫治療，可否替我們解釋一下？
盧：免疫治療 (immunity treatment) 就是通過喚醒病人自己的免疫系統去殲滅癌細胞。
細胞如有基因突變便會變成癌細胞，越多基因突變情況就越複雜和難於處理。但是從另一個角度來看，如果基因突變真的很多，免疫系統便能更容易知悉它們的存在。這類病人可能更適合免疫治療。
在免疫治療方面，我們有一個指標就是腫瘤突變負荷量 (Tumour Mutation Burden)，越多基因突變指數便越高；而病人就有較大機會適合免疫治療。這是從好一方面來看。
但從另外一個角度來看，基因突變越多，病人情況便越複雜和不穩定，從而難於醫治。現時免疫治療有效醫治的癌症個案大概只有 15%，這個數字還是較為低的。
由於情況複雜，醫生便要為病人「度新訂造」治療方案，這就是所謂個性化治療(Personalized Medicine)。
第四部分──展望未來
王：教授，我們都可以肯定將來會有很多資源被投放在癌症治療的科研，那你認為發展的方向大致會是如何呢？
盧：我估計會大致上有幾個發展方向。
第一就是在未來標靶藥會有很大的發展。
大家知道傳統化療是會在殲滅癌細胞的同時亦破壞正常細胞 (特別是一些分裂得快的細胞)，所以它的弱點就是不夠準確 (not specific)。而能夠準確針對／殲滅癌細胞的標靶治療會是一個更好的選擇。
但是標靶藥亦有弱點——當某一種基因突變引致癌細胞生長的時候，其實已經可能同時亦有其他不同的基因突變。以肺癌為例，如果用標靶藥成功治療了 EGFR 病變之後，其他基因突變又冒起，便需要處理，否則病人的癌症便會復發。所以我相信將來會有很多資源投入標靶藥物的科研。
隨着時間科學家會越來越掌握到人類基因圖譜，例如知道某器官 (例如肺) 的癌細胞是由某幾種基因突變引起；而另一器官 (例如腸) 的癌細胞則是由另外某幾種基因突變引起……那麼藥廠便會投入資源去開拓，希望能發展出一系列的標靶藥去治療不同的基因突變。
第二就是免疫治療的發展。
免疫治療在近幾年得到很大的發展。研究發現，少部份人在經過免疫治療後，可以達到長達十年以上的病情控制，可以說是完全康復，亦是所謂「斷尾」。這是十分了不起的結果。可惜免疫治療現在大約只會對 15% 的癌症有效，而我們暫時亦未能完全掌握／預測免疫治療會對那些病人的效果特別好。所以如果能夠在這個領域發展，將會裨益很多癌症病人。
第三就是所謂CAR-T Cell 免疫療法的發展。
CAR-T Cell 免疫療法是一種利用基因工程 (genetic engineering) 的方法改造 T-cell (免疫細胞的一種)，從而更有效的去對付癌細胞。這是一個非常新穎的治療領域。現時在美國已初有成果，但是價錢非常之貴，每一個療程可能是需要數十至數百萬元。
王：非常感謝盧教授今天和我們分享了這麼多關於基因治療癌症的知識！亦展望將來科硏會為我們的病人帶來更多治療方法和希望！
盧：不要客氣。
(於2020年9月定稿)