基因与癌症
资料提供/更新：卢煜明教授
医学院副院长 (研究)
化学病理学系系主任
访问：王荣珍女士
资料整理：陈珑医生
林善雅女士
简介：
相信很多朋友都听过染色体、DNA和基因这些名词，但事实上他们是什麽呢？和癌症又有什麽关係呢？在这篇文章卢煜明教授用深入浅出的方法替我们详细解释，令我们不单了解这些名词的意义，还令我们知道癌症的成因和可以如何尽量避免。
第一部份——什麽是染色体、DNA和基因
第二部份——从基因角度解释人为什麽会生癌？
第三部份——如何用基因技术来确诊／监察／治疗癌症？
第四部份——展望未来
第一部分——什麽是染色体、DNA和基因
什麽是染色体、DNA及基因
(1) 大部分的细胞 (cell) 都有DNA，但是也有例外的，例如红血球。
(2) 大部分的细胞都有一个细胞核 (nucleus)。
(3) 细胞核内藏 23 对染色体 (Chromosomes)，它们是以长度来区分 ── 最长的是 Chromosome 1、比较短的是 Chromosome 21，有22对常染色体(Autosomes) 及一对性别染色体 (Sex Chromosome, X, Y)，男的为XY，女的为XX。普遍而言，23对的染色体一半是来自父亲，另一半来自母亲，是平等的。但如因某种原因细胞得到了不平衡的染色体，那麽胎儿便发展得不正常。例如，如果是有三条 Chromosome 21又称 Trisomy 21，婴儿便有唐氏综合症；或是如有三条 Chromosome 13，即巴陶氏症，那麽胎儿的脑部和其他器官的发育会有问题。
(4) 每个染色体内载有去氧核醣核酸 (Deoxyribonucleic Acid—缩写：DNA)23 对染色体内的 DNA 如果是全部拉直的话，那麽总长度大约是两米。
(5) 染色体是如此的细小，而 DNA 却是如此之长，那麽 DNA 是如何藏在染色体内呢？答案就是它们会捲或交缠在一起的。概念就是 DNA 像是一条线，而在线上串连的是一些蛋白质，好像一串珠子 (beads and string)。
而经过无数次重複的的缠绕便内藏於染色体内。
(6) DNA的结构呈双螺旋状。
而DNA的最基本组成单位为「base」 (碱基)，分别是A (Adenine)，C (Cytosine)，T (Thymine)，G (Guanine)。它们倚循一定的规律相配形成碱基对 (Base Pair)：A 与 T 相配； C 与 G 相配。
人一共有 60 亿碱基 (即30亿碱基对)，加起来就称为人类基因组。一半来自父亲，另一半来自母亲。DNA可以说是每个生物的遗传密码图谱。
(7) 在整条 DNA当中，只有大约一个百分点的 DNA 是能够被编码成为蛋白质，主宰细胞的功能继而展示生物的一些重要的特徵，如瞳孔的颜色。
这些 DNA 即是基因 (Gene)，在人类当中大约有 20,000 个基因。其馀 99%是不能被编码成为蛋白质。名叫Non-coding DNA。以前 Non-Coding DNA 被称为Junk DNA，因为认为它们没有任何用处。近年来，科学家已经认为它们是带有一些调节的功能。
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一些有趣的知识：
- 人作为万物之灵，是否基因组的大小在万物中也最大呢？
答案不是──有些动物，例如鲨鱼拥有比人类更大的基因组，甚至是有一些植物的基因组也比人类的大。 - 黑猩猩 (Chimpanzee) 有 98% 的基因是和人类相同的。
- 一个人和另外一个人的基因组是有 99.9% 相同，但差异的 0.1% 已足以令大家如此不同。
- 在远古的动物遗骸也能寻找到 DNA，例如在西伯利亚冰封的环境，便能找到已灭绝的长毛象 (Mammoth) 的 DNA。至於恐龙，则由於年代实在是太久远而没法找到了。
第二部分──从基因角度解释人为什麽会生癌？
人为什麽会生癌？
王：教授，一个最基本的问题──就是人为什麽会生癌呢？
卢：一个人生癌是因为正常细胞产生突变 (mutation)。正常的细胞有自己的功能，并会有规律地生长、分裂和死亡。 但是癌细胞则会不受规律地分裂，而且它们吸取养分和生长能力与速度均比正常细胞快得多。如果不能在它们出现的初期消灭它们，随着时间的流逝，身体内的癌细胞将会越来越多并疯狂分裂，排斥正常细胞。
如果癌细胞最先生长於肺部 (即是原位癌)，那麽首先它们会令肺部正常的细胞不能做本来的工作、继而死亡而破坏病人的肺功能。更坏的情况则是癌细胞扩散到其他器官，这就是俗称「走散」或是癌细胞转移 (metastasis)，那麽治愈的机会便大大降低。
基因变异导致癌变的过程
王：教授，我想从「基因」角度了解一下癌症的成因。
我了解一个人是有自己的基因图谱。那是不是一个人的每一个细胞的基因图谱都是一模一样的呢？一个人有那麽多不同的器官 (例如肺、心脏)，那麽不同器官内的细胞的基因是不是一样的呢？
卢：每个人的 DNA 最基本组成单位为「碱基」(Base)，分别是 A (Adenine)，C (Cytosine)，T (Thymine)，G (Guanine)。他们依循一定的规律相配形成碱基对 (Base Pair)。A 与 T 相配； C 与 G 相配。
基本上，一个人身体内所有细胞的 DNA 都是一样的。如上述所讲，一半的 DNA 是来自妈妈，另一半的是来自爸爸。但在不同器官的细胞里，DNA 上基因的表达 (gene expression) 却可以不尽相同。这就比一间新落成的大厦，一共有30层；每层有一个单位；而每个单位都是 1000 尺和三房一厅。每个单位的间隔完全相同，但却有独特的装修，例如是「英伦风」、「中国风」等等。这种不影响 DNA 序列却能改变细胞表徵的机制通称「表观遗传学」(Epigenetics)。
在人类的 DNA 当中，有约二万个基因。每一个基因的作息都是受到一系列的严密机制所掌控。有些基因在某些细胞内会运作，但却在另一些细胞内则休息。从概念上简单的解释，就是肺的细胞是由1、3、5、7号的基因负责，但 2、4、6、8 号的基因则会休息。而心脏的细胞是由 2、4、6、8 号的基因负责，1、3、5、7 号的基因会休息。两种细胞都有著 1－8 号基因，但这些基因却在不同的细胞选择性运作。这就像是一款智能手机的记忆系统内 (如DNA)，裏面有不同的应用程式 (applications) (如基因)，有些是让我们拍照的 (如心脏)、有些则是让我们看网上视频的 (如肺部)。
但当这些基因在应该休息的程况下工作了，或因某些原因原本在工作中的基因变得更加活跃，那有可能产生癌症病变。
是先天还是後天？
王：这些比喻真是非常好！那麽请问癌症病变是基於先天还是後天的因素呢？
卢：两者都有。
先天因素：
首先我们解释一下先天的因素。
每个细胞都是不断的生长、分裂、成为两个细胞、两个细胞又会再分裂成为四个细胞，如此类推。每次细胞分裂都会牵涉非常複杂的複製过程 (copy)，如果在複製过程中有任何错误发生，那便产生基因变异了。基因变异当中有些是无害的，但有些却使细胞得到了永生及不断分裂的能力。这亦是生癌的开始。
当第一个细胞发生基因变异而成为癌细胞之後，它会分裂成两个癌细胞，之後两个癌细胞又分裂成为四个癌细胞，如此类推。而更有可能是这些癌细胞在每次分裂的时候，部份能累积到更多的基因变异，从而获得更快的生长能力。这种「错上加错」的情况会使癌细胞变得更厉害。
王：那请问如果不考虑环境因素，是不是每一个人的细胞因「複製」而变异的机会是一样的？
卢：不是。上天製造人的身体实在是非常奇妙的。每个细胞在複製的时候都具有数种「覆核」(proof read) 功能，以确认一下複製的过程中有没有错误。但是在这方面，有一些人的细胞覆核的能力较逊，这样在细胞複製过程中产生错误的机会便较大，从而令细胞突变的机会也增加了。
王：除了这个「複製」过程产生的问题，还有没有其他先天因素呢？
卢：有的。
例如另外一个情况就是人有一个被名为 P53 的基因，是控制基因组的稳定性 (genome stability) 。如果一个人 P53 发生突变，便会较早生癌。
另外一个例子是有关肠癌的。当一个人做肠规镜的时候，如果医生发现肠内有瘜肉便会立即将它们切除，以防它们将来演变成为癌细胞。一般来说都是数粒之类。但是有一个名叫 APC 的基因，如果它突变的话，病人的大肠内会滋生极大量的瘜肉，可以是数百甚至是数千粒的。当然瘜肉的数目越多，将来演变成为肠癌的机会亦大大增加了。
後天因素：
王：以上谈的是先天因素，那麽後天因素又如何?
卢：後天因素也是重要的。
一个例子就是以前一些建築工人要做石棉工程，而石棉是会释放一些有毒的物质，这些有毒物质进入工人的体内便会令细胞 (特别是肺部外膜细胞) 病变，身体内的白血球便企图去消灭它们。在在这个过程中细胞会死亡、分裂、再死亡⋯⋯导致发炎及产生更多病变，久而久之就会发展成为癌症。
医生常常叫人不要吸烟也是基是於这道理。香烟含有焦油这种化学成份，积聚在身体内会诱发癌变。曬太阳也是一样，太阳中的紫外光也会令皮肤细胞产生病变因而引起皮肤癌。
这些都後天因素致癌的例子。
王：那麽压力 (stress) 又如何？常常听说如果一个人精神长期受压，会较容易生癌。这有科学根据吗？
卢：这是一个複杂的问题，其中的机理我们也未能完全解释，有极多的因素需要考虑。但是简单来说，我们了解当一个人的情绪受压，身体便会产生一种荷尔蒙叫皮质醇 (cortisol)，而这种荷尔蒙的一个特质就是会令我们的免疫系统活跃度降低 (immune-suppression)。那麽如果一个人的免疫系统长期受压的话，当然不能发挥好的作用，而令一个人更容易患上各类疾病 (包括癌病) 了。
年龄的因素：
王：患癌的机会是不是随着年龄而递增？
卢：是的。这可以从不同角度解释得到。
第一：一个人出生的时候状态是最好的，可以说成一个人的「黄金标準」(gold standard)。
第二：细胞分裂／複製时会产生错误。随着一个人长大，错误便越积越多。
第三：随着年龄增长，一个人的身体是会积聚／接触越来越多的致癌物 (carcinogen)。而当这些致癌物质积聚到达某一个水平便会产生细胞变异，亦即是生癌的开始。就如我们以上谈到石棉工人例子。
第四：一个人越老免疫系统的效率便越低，所以即使身体有癌细胞，免疫系统也不能有效的去清除它们。
所以也能把癌症说成是一种衰老病 (aging disease)。
王：所以一个人患癌可能有很多不同因素，医生也未必能够很确切的找出答案。既然如此，我们不如不要花太多时间和力气去寻找确实的答案，而留下精力和医生一起寻找一个最适合的治疗方案。
第三部分──如何用基因技术来确诊／监察／治疗癌症？
分子诊断/ DNA 诊断
王：教授，请容许我由基本问起，什麽是「分子诊断」 (molecular diagnostics)，又什麽是「DNA诊断」？
卢：「分子诊断」就是用技术分析分子 (molecules)。 DNA 是一种分子；所以「DNA 诊断」是「分子诊断」的一种。蛋白质也是一种分子，所以也可以用作「分子诊断」。
现在在市场上一般来说的「分子诊断」都是指「 DNA 诊断」。
王：教授，我知道大概 20 多年前是由你发现在妈妈的血液里能找到胎儿的游离 DNA (circulating cell-free DNA) 的现象。这个发现把产前检测引领到一个全新的领域。如在检测胎儿有否唐氏综合症 (Down Syndrome) 这种遗传病，在你的研究发现之前，只能靠抽胎水这种较为侵略性的检测才能确认，但现在则只需要孕妇数毫升的血液便能準确的，无侵略性的检测到。
请问可不可以帮我们解释一下这方面的知识？
卢：DNA 是我们生命特质的标记，在人与人之间，基本上 99.9% 的 DNA 都是相同的。而我们和黑猩猩 (chimpanzees) 的则是 98% 相同。
传统上的思维一直是 DNA 是存在细胞核 (nucleus) 内的，就好像是在电脑，资料是存放在中央处理器 (CPU) 内的。但是我们发现到除此之外，竟然能够在血液内找到浮游的 DNA。
而更令人惊讶的是我们在孕妇血液之内，不仅是找到她自己的 DNA，还能找到胎儿的 DNA。以一个孕育到 10 週的胎儿为例，我们在它妈妈的血液中已能发现到有高达 15% 的 DNA 是属於胎儿的。
从这些 DNA 裏，我们能够分析到很多有关胎儿的资料，包括：
- 性别；
- 血型组合；
- 导致遗传病的基因;
例如刚才谈到的唐氏综合症就是染色体 21 出了问题。一个正常胎儿是应该有两条染色体 21的，但如果有三条就是 trisomy21，那便会产生唐氏综合症这种遗传病了。这些胎儿出生後会较常人有更多先天结构及智商的问题。另外，若遗传了三条染色体 13 或染色体 18 ，亦会引致巴陶氏症及爱华氏综合症等遗传病。
还有的就如在我们中国人之中较普遍的地中海贫血症 (thalassemia) 及由徐立之教授发现导致囊肿性纤维化病 (cystic fibrosis) 的基因。
所以简单来说，我们可以从孕妇血液当中检测到很多关於她及其胎儿的「生命特质标记」。
如何运用DNA 技术诊断癌症？
王：那麽我们如何能够运用 DNA 技术来诊断癌症呢？
卢：我们可以从两个角度来分析——第一就是诊断一个正常人是否患上癌症；第二就是癌症病人在康复後癌症是否有复发的迹象。
诊断一个正常人是否患上癌症
卢：癌细胞的出现是因为 DNA 内有突变。DNA 控制细胞生长的行为，所以当 DNA 有突变的时候，细胞便能拥有不断分裂，不死，扩散的能力，成为癌细胞。
所以我们可以从 DNA 的突变去诊断一个人是否患上癌症或者将来会患上癌症的机会。
癌症病人在康复後癌症是否有复发的迹象？
卢：当一个病人的癌症是因为特定的基因突变而产生，医生便可以用标靶药去针对该基因突变去治疗病人。在治疗之後病人虽然病情受到控制，但基因又可以再突变而令病情恶化。所以我们便要「追踪」病人血液中的 DNA 是否再有新突变的迹象。一旦发现便要立即采取行动，例如是转用另外一种标靶药。
如何能用DNA技术确诊／监察／治疗癌症？
王：教授请问现在在什麽领域内我们能够用 DNA 技术去确诊／监察／治疗癌症？
卢：现在已经发展到可以应用的是一些比较容易掌握的範畴。
第一个例子就是在鼻咽癌方面。我们现在已经能够利用技术检测到病人生癌是因为受到 EB病毒感染。若病人血液里的 EBV DNA 长期的偏高，那便需要进行更多检查去寻找该病人有否鼻咽癌，尽早进行适当治疗。同时在病人康复之後，亦可用 DNA 技术去继续监察。
另一个例子就是在肺癌方面。有一类肺癌是因为一只名叫 EGFR 的基因突变而引起的，我们知道後便可用标靶药针对治疗，之後亦可用 DNA 技术继续监察。
而在乳癌方面，有某一种乳癌是和一只名叫 HER2 的基因有关。这个基因在正常人的细胞里是应该只有两个的，但是在癌症病人身体内却因基因突变而变出更多 HER2。HER2 过度表现 (over-expression) 会令癌细胞不断增生及变得更具侵略性。在有了这个发现之後，科学家开发了一种针对这种 HER2 过度表现的新药去治疗 HER2+ve 的乳癌，这就是 Herceptin。而在这种新药面世之後，HER2+ve 的乳癌病人的生存率获得大大提高。
长远来说我们一定是越来越多利用 DNA 技术去确诊／监察／治疗癌症。
王：我记得十多年前，患有肺癌的病人都是很快去世的，而现在则可见到一些病人的存活期可以较以前长很多。这是因 DNA 技术的发展吗？
卢：是的。第一是 DNA 技术能够令癌变在很早期已经获得确诊——由於当时病人身体内癌细胞的数量较少，所以医生能够用最有效的治疗迅速把它们歼灭。例如在 2017 年，我们曾经做过一项研究，就是用 DNA 技术追踪 34 名有鼻咽癌复发可能的人士的情况，结果到现在，除了一位之外，其他还是健康良好。
第二就是标靶药的迅速发展——现在医生已有不同的标靶药去针对性的治疗不同的基因突变。有时甚至可以用「鸡尾酒」形式治疗，同时针对多於一个基因突变，更有效地剷除癌细胞。
王：请问现在这些技术是不是已经在现实世界中普遍得到应用？换句话说已经成功脱离科硏阶段？
卢：在肺癌方面，利用针对 EGFR 基因有关的标靶治疗已经在全世界非常普及。
在鼻咽癌方面，利用有关 EB 病毒的技术在「监察病情」方面已经在很多医院应用。而在普查 (screening) 方面，在 2017 年我们的团队在新英伦医学杂誌 (New England Journal of Medicine) 发表了一份有关於这方面的研究的文章，希望将来能够普及应用。
免疫治疗
王：近年来我们听到一种较新的治疗，就是免疫治疗，可否替我们解释一下？
卢：免疫治疗 (immunity treatment) 就是通过唤醒病人自己的免疫系统去歼灭癌细胞。
细胞如有基因突变便会变成癌细胞，越多基因突变情况就越複杂和难於处理。但是从另一个角度来看，如果基因突变真的很多，免疫系统便能更容易知悉它们的存在。这类病人可能更适合免疫治疗。
在免疫治疗方面，我们有一个指标就是肿瘤突变负荷量 (Tumour Mutation Burden)，越多基因突变指数便越高；而病人就有较大机会适合免疫治疗。这是从好一方面来看。
但从另外一个角度来看，基因突变越多，病人情况便越複杂和不稳定，从而难於医治。现时免疫治疗有效医治的癌症个案大概只有 15%，这个数字还是较为低的。
由於情况複杂，医生便要为病人「度新订造」治疗方案，这就是所谓个性化治疗(Personalized Medicine)。
第四部分──展望未来
王：教授，我们都可以肯定将来会有很多资源被投放在癌症治疗的科研，那你认为发展的方向大致会是如何呢？
卢：我估计会大致上有几个发展方向。
第一就是在未来标靶药会有很大的发展。
大家知道传统化疗是会在歼灭癌细胞的同时亦破坏正常细胞 (特别是一些分裂得快的细胞)，所以它的弱点就是不够準确 (not specific)。而能够準确针对／歼灭癌细胞的标靶治疗会是一个更好的选择。
但是标靶药亦有弱点——当某一种基因突变引致癌细胞生长的时候，其实已经可能同时亦有其他不同的基因突变。以肺癌为例，如果用标靶药成功治疗了 EGFR 病变之後，其他基因突变又冒起，便需要处理，否则病人的癌症便会复发。所以我相信将来会有很多资源投入标靶药物的科研。
随着时间科学家会越来越掌握到人类基因图谱，例如知道某器官 (例如肺) 的癌细胞是由某几种基因突变引起；而另一器官 (例如肠) 的癌细胞则是由另外某几种基因突变引起……那麽药厂便会投入资源去开拓，希望能发展出一系列的标靶药去治疗不同的基因突变。
第二就是免疫治疗的发展。
免疫治疗在近几年得到很大的发展。研究发现，少部份人在经过免疫治疗後，可以达到长达十年以上的病情控制，可以说是完全康复，亦是所谓「断尾」。这是十分了不起的结果。可惜免疫治疗现在大约只会对 15% 的癌症有效，而我们暂时亦未能完全掌握／预测免疫治疗会对那些病人的效果特别好。所以如果能够在这个领域发展，将会裨益很多癌症病人。
第三就是所谓CAR-T Cell 免疫疗法的发展。
CAR-T Cell 免疫疗法是一种利用基因工程 (genetic engineering) 的方法改造 T-cell (免疫细胞的一种)，从而更有效的去对付癌细胞。这是一个非常新颖的治疗领域。现时在美国已初有成果，但是价钱非常之贵，每一个疗程可能是需要数十至数百万元。
王：非常感谢卢教授今天和我们分享了这麽多关於基因治疗癌症的知识！亦展望将来科硏会为我们的病人带来更多治疗方法和希望！
卢：不要客气。
(於2020年9月定稿)